银屑病的病发机制：天然免疫的启示

银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，在我国大约有 300 万以上的银屑病患者。银屑病的病发机制尚不清楚，天然免疫系统在近 20 年来被得到了充分的认识，成为免疫学领域进展最注视的研究方向之一，目前愈来愈多的证据表明银屑病的病发与天然免疫功能紊乱有非常密切的关系。

1 天然免疫的发现：

用创新性思惟来发展旧的理论体系人类对天然免疫系统最初的认识来源于天然抗体。天然抗体多由胚系基因编码，具有多反应性和低亲和力。天然抗体的发现非常早，但是其功能却没有被足够重视，最早人们在进行病毒学和免疫学实验时对血清进行数十倍的稀释，以下降所谓的非特异背景。后来的研究者由于思惟定势延续认可这类观点，从而致使在很长一段时间内天然抗体的存在与功能被疏忽。通过基因敲除小鼠 IgM 动物模型发现天然抗体在保护机体免受感染方面具有重要的作用，天然抗体构成了机体预防感染的第一道防线。对天然抗体功能的认识使得科学家们对天然免疫系统的认识拉开了序幕。模式识别概念的提出是对天然免疫系统功能认识的重大进展之一，ToU样受体(TLR)是模式识别受体的典型代表。

对TLR的认识最早来自于果蝇，发现它在抵抗真菌感染方面有重要作用。由于对TLR辨认模式的研究，病原体相干份子模式和模式识别受体的概念得到提出川，而在这之前关于免疫学的经典理论都强调免疫份子的特异性。因此模式识别概念的提出无疑是对旧理论的重要创新和突破。随着对天然免疫系统的研究进一步深人，天然免疫所包括的内容得到了广泛扩充，目前的观点多把与机体非特异辨认、参与机体非特异免疫的成份都归在天然免疫的范畴。从天然抗体功能的认识，到模式识别受体的提出和天然免疫系统概念的逐渐外延，无不体现出冲破思惟定势的创新意识，如果仅仅局限在前人所提出的理论基础上，就不可能在前人的发现上有所突破，创造出新的科学理论。

2 天然免痘与本身免痘：

用辩证的思惟方法来理解天然免疫的功能过去 20 年的研究已表明，天然免疫在保护机体免受外来微生物感染等方面具有重要的作用，近年来的研究则发现天然免疫与自身免疫具有非常密切的关系。天然免疫一方面可以起到保持机体免疫自稳的作用，另一方面天然免疫应对过度则可以致使自身免疫病。我们关于天然抗角蛋白抗体转基因小鼠的研究工作表明闭，高滴度的天然抗体一方面可以保护机体免受病原体感染，另一方面则能够产生类似于自身免疫病的症状，如肾小球免疫复合物沉积，蛋白尿的产生和寿命短小。

这些结果表明对天然抗体的认识需要用辩证的观点来进行分析：天然免疫在适度激活的情况下能够使机体保持正常生理状态，应对低下则致使感染，应对过强则产生自身免疫病。在银屑病的病发机制上也是如此，一方面银屑病患者体内天然免疫系统被过度激活，另一方面过度激活的天然免疫系统又对机体具有保护作用，致使银屑病患者很少出现皮肤细菌和真菌感染。因此，从辩证的角度来看，机体天然免疫的状态实际上是处于一种稳定和平衡状态，天然免疫功能的平衡状态对保持正常的生理状态至关重要，在天然免疫功能过强或过弱的情况下，必然会致使疾病的产生。

3 银屑病的病发机制：

从临床现象观察到发现疾病本质在最初期的研究中，人们在临床观察到银屑病表现为皮肤的肥厚，在组织病理学上表现为表皮厚度明显增加，因此认为银屑病是以表皮增生为主的疾病，抑制表皮增生的药物如煤焦油制剂等被得到了广泛的运用。随着免疫学领域对获得性免疫系统的研究取得了较大突破，研究者注意到银屑病通常伴随着皮损内大量 T 淋巴细胞的浸润和血液 T 细胞功能的异常，因此提出银屑病是以T细胞免疫功能异常为主的皮肤病，从而把银屑病的研究中心转移到 T 细胞免疫，引诱淋巴细胞凋亡的医治方法如PUVA,NB1UVB等得到广泛运用。

而近来研究通过免疫组化技术发现银屑病皮损内存在很多的单核巨噬细胞，银屑病体内活化的巨噬细胞可能是银屑病患者重要炎症份子TNF1a的主要来源，抗TNF1a基因工程抗体被广泛用于银屑病医治，这些结果表明天然免疫参与了银屑病的病发进程。纵观银屑病的病发机制进程，无不是通过仔细视察疾病的表现，然后通过综合分析而得出结论，这些结论的提出都是建立在对疾病的临床和组织病理学特点仔细视察分析的基础上，而对疾病特点的逐渐深人研究，则在很大程度上依赖了基础理论研究领域的进展(如对T细胞功能的认识)和实验研究技术的突破(如免疫组化技术的运用)。

4 从天然免疫寻觅银屑病的病发机制：

医学理论与临床实践相互应证愈来愈多的证据表明，天然免疫功能的异常与银屑病的病发有直接的联系。从进化的角度看，银屑病可能与天然免疫功能的过度激活相干。人类在漫长的进化进程中，遭受了大量的病原体感染，特别是大的流行性感染，在这些自然选择中，只有那些对感染具有高度抵抗的基因和个体被较多的保存下来，因此这些基因也容易对环境因素产生强的免疫应对，从而致使疾病状态。天然免疫系统成份众多，只有采取医学理论与临床实践相互应证，才能肯定与银屑病相干的易感基因。份子遗传学研究的进展为我们提供了很好的寻觅易感基因的方法。